Metformina: Sus usos en dermatología 2

Los principales usos de la Metformina en dermatología son los siguientes: 

1. Lesiones cutáneas vinculadas a desordenes endocrinos: resistencia a la insulina, hiperandrogenismo, hiperlipidemia: acantosis nigricans, acné vulgaris.
2. Desórdenes por hiperpigmentación
3. Desórdenes inflamatorios: psoriasis
4. Cicatrización y antienvejecimiento
5. Antitumoral 

En el artículo anterior se explicó el punto 1. Continuamos explorando los demás usos de la metformina en dermatología.

2. DESÓRDENES DE HIPERPIGMENTACIÓN

Recientemente se ha estudiado el rol de la metformina en desordenes de hiperpigmentación y aunque hasta ahora sólo hay evidencia en estudios con animales, ésta tiene el potencial de poderse aplicar en humanos. Se ha demostrado que la metformina en presentación tópica es útil para el tratamiento de desórdenes de hiperpigmentación cutánea. 

La metformina reduce los niveles de monofosfato cíclico de adenosina (AMPc), el cual actúa como un modulador de melanogénesis, que directamente inactiva a la proteína cinasa A. Esto conduce a la baja en la expresión del factor de transcripción asociado microftalmia (MITF por sus siglas en inglés), lo que conlleva a una reducción de cuatro proteínas melanocíticas: la proteína relacionada a tirosina 1 (TRP-1 por sus siglas en ingles), la TRP-2, la proteína MART y la proteína cinasa C-ß (PKC-ß), lo que resulta en una reducción local de melanina, y por tanto de la pigmentación. En otros estudios también se ha visto que la metformina disminuye los niveles de la hormona estimulante de melanocitos alfa (alfa-MSH). 

Su efecto se ha comprobado cuando la vía de administración es tópica, no sistémica (presentaciones tópicas, con una solución al 30% de metformina y 70% de alcohol y propilenglicol). Esta forma terapéutica de la metformina únicamente se ha utilizado de manera experimental para despigmentar las colas de los animales, donde si se ha demostrado tal capacidad. 

3. DESÓRDENES INFLAMATORIOS

Psoriasis 

La psoriasis es una enfermedad crónico-inflamatoria sistémica que tiene una expresión cutánea mediada por citocinas proinflamatorias. En años recientes se ha investigado el uso de la metformina para mejorar este padecimiento.  

Como describimos en los XE, la metformina activa la enzima AMPK. Esta tiene respuestas antiinflamatorias, al inhibir la actividad de los linfocitos T de las células dendríticas, de los macrófagos, de las células epiteliales y de los monocitos. Además, también tiene propiedades antiinflamatorias independientes de AMPK: al inhibir el complejo 1 (NADH-ubuquinona-reductasa) localizada en la membrana interna de las mitocondrias, reduce la formación de especies reactivas de oxígeno, por tanto, crea cambios en la respuesta de las células T.

También se ha visto que disminuye el efecto hepatotóxico relacionado con la ingesta de metotrexato, un fármaco utilizado para el control de varias enfermedades reumatológicas, incluida la psoriasis. Por lo tanto, se podría utilizar como coadyuvante en el tratamiento, al ser de los medicamentos de primera línea más seguros de utilizar. Estos beneficios se han demostrado particularmente en pacientes con síndrome metabólico o resistencia a la insulina

4. ANTIENVEJECIMIENTO Y PARA CICATRIZACIÓN

Antienvejecimiento

El foto-envejecimiento se relaciona con inflamación excesiva y con muerte celular inducida por los rayos ultravioleta; la fisiopatología de la senescencia es compleja, ya que involucra diversas células tales como los queratinocitos, los melanocitos y los fibroblastos. 

Se ha sugerido darle un nuevo propósito y utilizar la metformina como un fármaco para incrementar la esperanza de vida, al parecer al retrasar enfermedades relacionadas con la edad. Se han buscado las dianas relacionadas con el mecanismo de antienvejecimiento, con pruebas in vitro y en modelos animales, con resultados prometedores, pero aún no conclusivos para humanos. A continuación se describen algunas de las líneas de estudio actuales. 

Investigaciones recientes han puesto en evidencia las funciones antiinflamatorias y citoprotectoras de la metformina en queratinocitos expuestos a radiación por rayos UVA y UVB in vitro y en modelos animales. 

Se ha encontrado que la enzima modificadora del epigenoma KDM6A/UTX se incrementa durante el envejecimiento y es la responsable de borrar la marca H3K27me3 del genoma. Mediante ensayos bioquímicos se ha comprobado que la metformina bloquea directamente a KDM6A/UTX y evita la acumulación de H3K2me3, que es parte de los mecanismos responsables del envejecimiento. Se ha visto que la metformina incrementa el tiempo de vida en nematodos en 18% y 36% en ratones e igualmente se ha visto este tipo de incrementos en otros modelos animales.

Por otro lado, se sabe que mejora la actividad de la enzima AMPK, capaz de simular los efectos de la restricción calórica, una de las pocas actuaciones demostradas para alargar el periodo de vida saludable y que podría explicar la capacidad de la metformina para incrementar la longevidad en animales del laboratorio. Si retrasa la aparición de las enfermedades relacionadas con el envejecimiento, aunque su mecanismo sea desconocido, también potencialmente podría prevenir el envejecimiento en la piel y la aparición de los signos relacionados. Otros fármacos coadyuvantes a esta premisa son el resveratrol y la rifampicina. 

Sin embargo, hay quienes argumentan que los efectos antienvejecimiento de la metformina se pueden alcanzar con una dieta adecuada y un estilo de vida activo que promueva la pérdida de peso: como el ejercicio, la dieta mediterránea y el consumo de antioxidantes.

Cicatrización

Se ha visto en modelos animales que la administración tópica combinada de metformina y resveratrol de forma crónica acelera la cicatrización de las heridas, ya que tiene un efecto reparador de las alteraciones en la epidermis y los folículos pilosos, además de facilitar la síntesis de colágeno. Ambos fármacos aplicados de manera tópica y local mejoran la vascularización en el lecho de las heridas, funcionando como un agente regenerador óptimo y prometedor en el tratamiento cutáneo de las cicatrices.

Finalmente, como ya se mencionó anteriormente, la metformina previene la supresión de AMPK relacionada con la edad, lo que mejora la capacidad de cicatrización. 

5. AGENTE ANTITUMORAL

Se ha estudiado a la metformina como quimiopreventivo del cáncer al explorar sus beneficios antitumorales para diversas neoplasias, como el carcinoma basocelular, el carcinoma epidermoide y el melanoma. 

Carcinoma de células escamosas

El papel de la metformina como quimiopreventivo en el carcinoma de células escamosas es debido al efecto inductor que tiene en AMPK, que estimula a su vez al gen supresor tumoral p53. También inhibe la vía de señalización de la rifamapicina, además de la vía mTOR. 

Por otro lado, la metformina también induce la apoptosis de las células tumorales al incrementar la proporción de Bax:Bcl₂. De igual manera se sabe que la metformina actúa sobre la vía del factor nuclear kappa-beta (NF-κB por sus siglas en inglés), ya que modula a la baja las vías de señalización de la proteína cinsa, asociada a microtúbulos P13K/AK + y ERK7P38, responsables en la replicación y sobrevivencia celular. Finalmente, se ha demostrado que inhibe la proliferación celular y antagoniza la inflamación, lo que mejora la expectativa sobre el cáncer. 

En estudios de cohorte se ha encontrado una asociación entre el uso de metformina y un menor riesgo para desarrollar este tipo de neoplasia.

Carcinoma basocelular

La metformina inhibe directamente la vía Hedgehog, clave para el desarrollo de este cáncer.  En un estudio observacional se demostró que independientemente de la dosis, los pacientes bajo regímenes terapéuticos que incluían metformina, sin importar la razón por la cual tomaban este medicamento, mostraban menor riesgo para desarrollar carcinoma basocelular. 

Puede tener utilidad como tratamiento adyuvante en pacientes resistentes a terapia fotodinámica, debido a que se ha visto que la metformina detiene a estas células en la fase G0/G1 del ciclo celular y produce una reducción en la producción del lactato, al igual que mejora su capacidad citotóxica. 

Se necesitan más estudios posteriores, ya que en este tipo de investigaciones no han tomado en cuenta el fototipo de los pacientes ni el nivel de exposición previa a radiación ultravioleta. 

Melanoma

Con respecto al melanoma, la metformina activa AMPK, que estimula el gen supresor de tumor p53, que se sabe tiene efectos antitumorales. También actúa como fármaco antimetastásico, inhibiendo los factores de transcripción Snail y Slug, que inhibe la transición epitelio-mesenquimal y la actividad de las metaloproteasas. Por lo tanto, se ha propuesto incluirla en combinación con otros quimioterápicos o utilizarla como una alternativa valiosa.

En otros estudios han investigado la acción de la metformina combinada con inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF por sus siglas en inglés) y se ha encontrado supresión del crecimiento de estas células in vivo, por lo que se puede concluir que puede ser útil en el tratamiento de melanomas resistentes a los inhibidores de BRAF. 

Para finalizar, cabe destacar que la metformina también tiene efectos secundarios cutáneos, tales como vasculitis leucoclastica, penfigoide bulloso, reacciones cutáneas psoriasiformes, liquen plano y alopecia aguda. 

CONCLUSIÓN

Aunque el uso principal de la metformina es como medicación para la diabetes tipo 2, el fármaco ha demostrado tener efectos benéficos para el tratamiento de diversos trastornos de tipo cutáneo, especialmente aquellos que se relacionan con la hiperinsulinemia e hiperandrogenismo. Se necesita hacer más investigación para seguir probando los efectos que tiene sobre las diferentes dermatosis, tales como desordenes de tipo endocrino o aquellos relacionados con la hiperpigmentación, el cáncer y el antienvejecimiento.

Igualmente, cabe recordar que el uso de la metformina únicamente está recomendado para pacientes con función renal conservada, lo que limita su uso, y también se necesita tomar en cuenta otro tipo de factores para el desarrollo de dermatosis, como dieta, estilo de vida, sueño y demás factores ambientales que puedan tener un efecto agravante o atenuante. 

Se necesita valorar la eficacia y seguridad de la metformina para su uso en desórdenes cutáneos, pero hasta ahora se ha comportado como un fármaco seguro y efectivo y con efectos benéficos potenciales. Es barata, segura, sin reportes de reacciones adversas severas, se puede utilizar como monoterapia o terapia combinada y es bien tolerada. 

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