Metformina: Sus usos en dermatología 1

La metformina es un fármaco utilizado como tratamiento de primera línea para el control glucémico de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2.  Recientemente se ha encontrado que se pueden ampliar sus indicaciones terapéuticas para también tratar algunas patologías dermatológicas.

Sus usos en la dermatología se deben primordialmente a su rol en el mejoramiento de la hiperinsulinemia y como antiandrogénico en dermatosis de índole endocrino. Esto abarca desórdenes como la acantosis nigricans, el acné, y la hidradenitis supurativa, cuyas manifestaciones clínicas se agravan con hiperinsulinemia; el hirsutismo implicado en mujeres con síndrome de ovario poliquístico (SOP); o los xantomas eruptivos que están asociados a hiperlipidemia. 

También se ha analizado su rol en algunas enfermedades inflamatorias como la psoriasis, en desórdenes de hiperpigmentación e incluso como un fármaco contra el envejecimiento y también para promover la cicatrización. Actualmente se estudian las potenciales propiedades antitumorales que pudiera tener, por lo que podría resultar útil como un fármaco adyuvante en algunas malignidades cutáneas, como el carcinoma de células basales, el carcinoma de células escamosas y el melanoma.  

Es un fármaco bien tolerado, lo que lo hace un fármaco sumamente atractivo terapéuticamente. 

GENERALIDADES DE LA METFORMINA 

La metformina es una biguanida que proviene de la hierba Galeagaa officinalis. Su administración produce disminución de la glucemia mediante dos mecanismos: disminuye la gluconeogénesis en el hígado y aumenta la sensibilidad de los receptores a la insulina, al incrementar su utilización en los miocitos y adipocitos. Por tanto, no solo disminuye la cantidad de glucosa en sangre, sino que también mejora la calidad de vida y el pronóstico de los pacientes con diabetes tipo 2 al disminuir las complicaciones cardiovasculares. 

Está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a la fórmula farmacéutica o a algunos de los excipientes, así como en alteraciones metabólicas graves, como acidosis metabólica aguda; cetoacidosis diabética o estado hiperglucémico hiperosmolar; en pacientes con insuficiencia renal grave o en cualquier situación que pueda alterar la función del riñón, tal como deshidratación, infección o estado de choque. También está contraindicada en enfermedades cardiovasculares severas como insuficiencia cardiaca descompensada; insuficiencia respiratoria; infarto agudo al miocardio reciente o en algún problema hepático, como insuficiencia hepática, intoxicación alcohólica o alcoholismo.

Puede tener interacciones farmacológicas con antihipertensivos, diuréticos y antiinflamatorios no esteroideos. Si se usa en forma conjunta con otros fármacos hipoglucemiantes, se puede potencializar su efecto. Tiene varios efectos adversos, principalmente trastornos gastrointestinales como náusea, vómito, diarrea, dolor abdominal, los que generalmente ocurren durante los primeros días de su administración, pero no exceden más de dos semanas de duración y se han reportado como tolerables. Su uso prolongado puede reducir la absorción de vitamina B12. No se han encontrado efectos adversos severos. 

USOS EN DERMATOLOGÍA

Los principales usos en dermatología que se han estudiado son los siguientes: 

• 1. Lesiones cutáneas vinculadas a desordenes endocrinos: resistencia a la insulina, hiperandrogenismo, hiperlipidemia pueden ocasionar acantosis nigricans o acné vulgaris. 

• 2. Desórdenes inflamatorios: psoriasis

• 3. Cicatrización y antienvejecimiento 

• 4. Antitumoral 

En esta primera parte únicamente abordaremos de manera más específica el punto número uno.

1. LESIONES CUTÁNEAS VINCULADAS A DESORDENES ENDOCRINOS

Acantosis nigricans 

La acantosis nigricans (AN) es una dermatosis que se caracteriza por un aspecto oscuro y engrosado de la piel. Tiene distribución simétrica y su localización es principalmente en los pliegues del cuerpo, en el cuello, axilas, fosas antecubitales y poplíteas y los pliegues inguinales. De manera menos frecuente también se puede encontrar en los párpados, región umbilical, nudillos, palmas de las manos, plantas de los pies, areolas y pezones y debajo de las mamas. Histológicamente se observa como papilomatosis y áreas de hiperqueratosis. 

Su causa es el hiperandrogenismo y la hiperinsulinemia, por tal motivo hay una asociación directa entre la AN y la resistencia a la insulina, al igual que con diabetes mellitus tipo 2, con la obesidad y con trastornos endocrinos o farmacológicos. 

Se desconoce el mecanismo exacto de la fisiopatología, pero se piensa que la hiperinsulinemia estimula el crecimiento de queratinocitos y/o fibroblastos produciendo lesiones en los pliegues cutáneos.

De manera resumida, la hiperinsulinemia es ocasionada por una disfunción de los receptores de insulina en el músculo esquelético y en el tejido adiposo. Esto provoca que el transportador de glucosa 4 (GLUT 4) no se trasloque de manera adecuada hacia la membrana plasmática, lo que resulta en una defectuosa absorción de la glucosa de la sangre hacia los tejidos. Esto ocasiona que la absorción de la glucosa de la sangre no sea la adecuada y por tanto, los islotes de Langerhans en el hígado secretan más insulina para contrarrestar la glucosa sostenida en sangre. Este evento promueve la producción de varios receptores, como los receptores del factor de crecimiento epidermal, los receptores del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-R por sus siglas en inglés) y los receptores del factor de crecimiento fibroblástico, los cuales generan la proliferación de fibroblastos y queratinocitos, que ocasionan a su vez, las características clínicas de la AN.

El efecto terapéutico de la metformina en el tratamiento de la acantosis nigricans se debe a su acción antiandrogénica y debido a que mejora la hiperinsulinemia. La metformina actúa directamente sobre el receptor GLUT4, lo que previene la cascada río abajo ocasionada por la hiperinsulinemia en los fibroblastos y queratinocitos. 

Se ha estudiado su eficacia como monoterapia y en terapia combinada. Como terapias combinadas se han propuesto metformina con tiozolidones o glimiperida y con sotretinoína y rosiglitazona, ambos esquemas de tratamiento han revelado una mejoría significativa en las dermatosis.

El efecto benéfico de la metformina para el tratamiento de la AN se ha demostrado mediante varios studios clínicos: en estudios comparativos, de casos y controles y reportes de casos, se encontró reducción de la hiperinsulinemia y mejoría significativa en la textura de la piel, en algunos casos inclusive se reportó resolución completa de la AN. 

Acné vulgaris

El acné es un trastorno inflamatorio crónico de la unidad pilo sebácea, asociado con hiperandrogenismo sistémico y local, frecuentemente visto en mujeres con el SOP. El acné es un indicador de riesgo para resistencia a la insulina e índice de masa corporal alto, además de que es ocasionado por hiperandrogenismo, por tanto, es un trastorno endocrino complejo. 

Los andrógenos promueven la producción de sebo en las glándulas sebáceas, lo que causa descamación anormal de las células epiteliales y asimismo contribuye al desarrollo de comedones. Subsecuentemente los comedones son colonizados por la bacteria Propionibacterium acnes, que lleva a la formación de las pápulas y póstulas típicas del acné. Se ha relacionado una asociación directa entre los niveles de andrógenos y la severidad del acné 

Por otro lado, en el SOP hay niveles incrementados de IGF-1. Los niveles de IGF-1 están fuertemente expresados en las células suprabasales de los conductos sebáceos, aunque también es de distribución amplia en todas las glándulas del cuerpo. Por lo tanto, la lipogénesis de las glándulas sebáceas, potencializada por los altos niveles de IGF-R, generan las manifestaciones clínicas del acné. 

De igual manera, las dietas actuales tienen altos niveles de lácteos, lo que sobre-estimula la diana de mamíferos del complejo de rifampicina 1 (mTORC1 por sus siglas en ingles). La activación de esta cinasa está involucrada en la patogénesis del acné, al alterar la homeostasis de las glándulas sebáceas, y en la resistencia de la insulina.

La metformina es característicamente importante para el tratamiento del acné de tipo hormonodependiente y lo hace mediante dos vías. La primera, al incrementar la sensibilidad a la insulina, produce una disminución en los niveles de IGF-1; esto disminuye la síntesis de andrógenos al inhibir la activación de la enzima 5-alfa-reductasa, que regula la producción de sebo en el folículo pilosebáceo. Mediante otra vía suprime la actividad de mTORC1. 

En varios estudios longitudinales se ha investigado la eficacia de la metformina en el tratamiento del acné. Se ha concluido que la metformina reduce el hiperandrogenismo ovárico, lo que conduce a una mejora clínica del acné en mujeres con SOP sin importar la severidad del acné. También se ha visto que mejora las irregularidades menstruales, la resistencia a la insulina y los niveles de testosterona en suero, que se asocian con el SOP. 

De igual manera, posterior a este régimen hay mejoría en los parámetros metabólicos, con una reducción del índice de masa corporal, de los niveles de glucosa sérica en ayunas y resistencia a la insulina, con un efecto incrementado y sostenido por hasta 2 años. También disminuye la hipercolesterolemia y la hipertrigliceridemia. 

La mejoría clínica del acné después de tratamiento con insulina se ha estudiado en pacientes con y sin sobrepeso, con o sin resistencia a la insulina y en varios ensayos clínicos y estudios de cohorte, donde las dosis analizadas han sido entre 500 y 2550 mg al día, ya sea en monoterapia o terapia combinada, y de forma tópica o sistémica. En combinación se ha analizado con tetraciclinas y con peróxido de benzoilo. 

Hirsutismo 

En continuación de las manifestaciones cutáneas del SOP, el hirsutismo es un crecimiento excesivo de vello en mujeres, pero con una distribución masculina en áreas andrógeno-dependientes. Su principal causa es el hiperandrogenismo. Su principal localización es en la región perioral, el mentón y el tórax, pero es de distribución en todo el cuerpo.

Para cuantificar el hirsutismo con fines académicos se utiliza la escala de puntuación de Ferriman-Gallwey. Se evalúa la distribución del vello en 11 áreas del cuerpo, en una escala de 0 (ausencia de pelo terminal) a 4 (vello abundante). Se define como hirsutismo a una puntuación igual o mayor a 8 puntos. Hay una escala modificada que incluye únicamente 9 sitios, donde define como hirsutismo a un puntaje igual o mayor a 6. 

La prevalencia del hirsutismo en mujeres con SOP, dependiendo de la literatura especializada, es entre el 70-90%, frente a 4-11% en mujeres de población general. El porcentaje restante es de causa idiopática o por otras causas. 

Se ha propuesto que una reducción de los niveles de insulina circulante conlleva a una disminución subsecuente de los andrógenos libres, responsables del crecimiento excesivo de pelo, por tanto, hay un papel terapéutico para la metformina en este caso. Se ha examinado esta hipótesis administrando únicamente metformina o en combinación con luz pulsada. En algunos estudios se ha encontrado disminución de los andrógenos circulantes con mejoría de la apariencia hirsuta. Sin embargo, otros estudios no han arrojado evidencia significativa de mejora. La evidencia sobre su efectividad no es clara y aun se necesitan estudios. 

Se han investigado regímenes terapéuticos en combinación con espironolactona, acetato de etinilestradiol-ciproterona, N-acetilcisteína, mioinositol y otros fármacos antidiabéticos. Sin embargo, los estudios aún son limitados como para indicar metformina como medicamento de primera línea para el hirsutismo y aún se duda sobre su utilidad como monoterapia. Se necesitan más estudios al respecto.

Xantomas eruptivos

Los xantomas eruptivos (XE) son depósitos lipídicos subcutáneos que se manifiestan como pápulas de color amarillo, de aproximadamente 2 a 5 mm de diámetro. Generalmente se asocian a dislipidemias tipo I, V y VI. 

El potencial terapéutico de la metformina es que produce una reducción en la expresión de enzimas lipogénicas (responsables del desarrollo de los xantomas), al estimular la proteína cinasa activada por monofosfato de adenosina (AMPK por sus siglas en ingles) en los hepatocitos, lo que reduce la actividad de la acetil-CoA carboxilasa

Se ha estudiado como monoterapia y combinado con otros fármacos. En combinación con bezafibrato, se ha visto resolución de los xantomas con hiperpigmentación después de 6 meses de tratamiento. Hay un reporte de caso en un paciente de 65 años de edad con diabetes mellitus tipo 2 con xantomas eruptivos, que tuvo una resolución completa de los xantomas al finalizar el esquema terapéutico con metformina. 

Hidradenitis supurativa  

La hidradenitis supurativa (HS) es una enfermedad sistémica e inflamatoria que afecta a la unidad pilosebácea. En la HS hay anomalías en la estructura del cabello con implicación de las glándulas apocrinas. Debe haber predisposición genética y se ha asociado al SOP, a la diabetes mellitus tipo 2, a la obesidad, y al síndrome metabólico.

Se ha postulado que la metformina, además de regular la producción de sebo en el folículo y como sucede en tratamientos para el acné, disminuye los niveles de IGF-1 y tiene una acción anti-androgénica. La metformina también tiene actividad antiinflamatoria al inhibir el factor nuclear kB (NFkB) que promueve la síntesis de citocinas proinflamatorias. 

En varios estudios prospectivos se ha demostrado una mejoría significativa, (más del 64%) de los signos y síntomas, después de administrar un tratamiento continuo de metformina por 24 semana esto hace a la metformina una buena opción terapéutica para casos resistentes a tratamiento. 

En la segunda parte terminaremos de revisar los demás usos de la metformina en dermatología.

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