La aplicabilidad clínica de la epigenética ha mostrado ser especialmente relevante en campos como la oncología, sin embargo éste dista de ser el único ejemplo y cada año se suman distintas disciplinas entre ellas la neurología, la hepatología, la endocrinología y la geriatría entre otras. A pesar de la importancia que reviste el estudio y uso de la epigenética en la medicina actual muchos médicos se han mantenido al margen de esta disciplina. El propósito de este artículo es dar una breve introducción a la epigenética y su relevancia en distintas entidades clínicas.
La epigenética estudia las alteraciones modificables en la expresión genética que no involucran variaciones en la secuencia del ADN. Los tres mecanismos de modificación epigenética más estudiados son la modificación de histonas, la modificación covalente del ADN y la regulación mediada por ARN no codificante, todos ellos interactúan normalmente de una forma compleja.
- Las histonas son proteínas que permiten organizar al ADN. Según su organización el ADN puede estar en forma de heterocromatina o eucromatina, ambos tipos de cromatina tienen características funcionales distintas, la eucromatina está poco compactada y tiene la capacidad de transcribir genes, por otro lado la heterocromatina está muy compactada y se encuentra, en general, silente. Se conocen más de 15 tipos de modificaciones que pueden regular la función de las histonas, entre estas las más investigadas son la acetilación y la metilación. Por ejemplo la acetilación de las histonas está relacionada con el favorecimiento al estado de eucromatina.
- La adición covalente de ciertos grupos funcionales puede regular la función de la transcripción genética. Uno de los mecanismos hasta ahora más estudiados es la adición de grupos metilo a los promotores de los genes, esta acción puede favorecer o inhibir la transcripción de genes en distintas situaciones.
- La mayor parte del ARN transcrito en el núcleo no codifica proteínas, entonces ¿qué hace? Existen distintos tipos de ARN no codificante que funcionan como reguladores de la transcripción de genes, unos de los más conocidos e investigados son los microARNs. La información actual apunta que hasta el 60% de ARN que si codifica proteínas es regulado por los microARNs.
La epigenética y las enfermedades.
Como se mencionó anteriormente los oncólogos tienen varios años conociendo la importancia de la epigenética en el cáncer. Por ejemplo, el gen MGMT codifica una proteina de reparación del ADN, la hipermetilación (silenciamiento) de este gen se ha encontrado en múltiples tipos de cáncer entre ellos gliomas, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón y linfomas.
Otras enfermedades en cuyo desarrollo están involucrados procesos epigenéticos son: las alergias, enfermedades autoinmunes, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, diabetes mellitus, distintas condiciones hepáticas, fibrosis pulmonar, depresión, síndrome de estrés postraumático entre muchas otras.
Epigenética, más allá del origen de las enfermedades.
La epigenética no solo se encuentra relacionada al origen de un gran número de enfermedades, también tiene un rol principal en cómo responden los pacientes a los fármacos. El citocromo p450 es una familia de proteínas que tienen un papel muy importante en el metabolismo de los medicamentos. Distintos mecanismos epigenéticos han mostrado regular la actividad del citocromo p450, modulando así la respuesta farmacológica.
Entonces ¿cómo es útil la epigenética en la práctica clínica?
A diferencia del código genético los distintos procesos epigenéticos pueden ser regulados por agentes externos como el medio ambiente o fármacos. La industria farmacéutica actualmente está realizando múltiples estudios con la finalidad de sintetizar fármacos que logren actuar sobe los mecanismos epigenéticos de distintas enfermedades (algunos ya aprobados, por ejemplo para el tratamiento del síndrome mielodisplásico y algunos cánceres). Por otra parte, algunos fármacos ampliamente utilizados y cuyo mecanismo de acción no se conocía completamente, parecen actuar mediante modulación epigenética (por ejemplo el ácido valproico y las estatinas).
Como médicos es difícil mantenerse actualizado de las distintas tendencias y reformas que se están realizando en el mundo farmacéutico, pero hay descubrimientos, que por su potencial, no deben pasar desapercibidos, uno de ellos es el campo aplicado de la epigenética.
Alfredo Manzano
Sinapsis MX
Bibliografía:
Duarte JD. Epigenetics primer: why the clinician should care about epigenetics. Pharmacotherapy. 2013 Dec;33(12):1362-8.
Arrowsmith CH,et al. Epigenetic protein families: a new frontier for drug discovery. Nat Rev Drug Discov. 2012
Artículos gratuitos:
Epigenética y alergias: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3951412/
Epigenética en la enfermedad de Alzheimer: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4214179/