“En el arte, como en la biología, no hay herencia si no hay ancestros. Los pintores heredan características adquiridas por sus ancestros.”
Juan Gris (1887-1927) Pintor español
Las enfermedades demenciales más frecuentes a nivel mundial son la Enfermedad de Alzheimer, la demencia de cuerpos de Lewy, la demencia de tipo vascular, la enfermedad de Parkinson y demencia frontotemporal. En la mayoría de los casos, las demencias se presentan de manera esporádica (sin factores familiar y como casos únicos en la familia). La gran mayoría de las demencias son causadas por la combinación de genes y medio ambiente. Sin embargo, existen casos que cuentan con factores genéticos (es decir, hereditarios), en los cuales suelen presentarse a una edad más temprana (<65 años), la mayoría con antecedentes en la familia.
¿Qué tanto influyen los antecedentes familiares en la demencia?
Las demencias son un grupo de enfermedades complejas, en la cuales influyen tanto los factores genéticos como los ambientales. En algunos casos es claro, sobre todo en presentaciones de edad muy temprana/joven, de que se trata de una entidad familiar o heredada. Sin embargo, el porcentaje de enfermedades puramente por historia familiar es de alrededor del 10%.
Cuando se trata de una entidad familiar o heredada, la identificación de la mutación del gen causante es de gran ayuda para poder establecer su pronóstico y el riesgo de que la presenten otros miembros de la familia. Esto permitirá un mejor manejo de cualquier miembro familiar afectado en cuanto a tratamiento, al anticipar los problemas que se puedan presentar más tarde en la enfermedad, elecciones a nivel reproductivo y diseñar mejores ensayos clínicos.
Hay diferentes patrones de herencia. Generalmente se habla de una enfermedad dominante o recesiva.
Enfermedad con patrón de herencia dominante:
- cuando en cada generación se encuentra un familiar afectado por la enfermedad.
- se debe a que heredados la mitad de la información de nuestra madre y la otra de nuestro padre. Si alguno presenta la mutación en una copia del gen (el cambio genético que es causal de la enfermedad), aunque la otra copia del gen se encuentre correcta, es suficiente para desarrollar la enfermedad.
- en cada embarazo de la pareja, existe un 50% de riesgo de que el progenitor transmita dicha copia del gen afectado.
Enfermedad con patrón de herencia recesivo:
- ambas copias del gen necesitan estar afectadas.
- ambos progenitores tienen sólo una copia del gen afectado, pero la otra se encuentra normal, lo cual es suficiente para poder “compensar” el defecto del otro gen
- los padres son “portadores”, es decir, tienen la copia del gen alterado pero no presentan la enfermedad. Sin embargo, si ambos progenitores contienen la copia del gen alterado, el riesgo de que alguno de los descendientes herede las dos copias alteradas se incrementa el riesgo en un 25%, en cada embarazo. Al mismo tiempo, existe el riesgo de que los hijos hereden una copia alterada y asi ser ellos igualmente portadores del gen afectado. Este tipo de enfermedades es más frecuente en personas que son familiares cercanos, ya que se comparte más información genética al provenir de la misma familia, o en poblaciones pequeñas en las cuales suelen casarse entre las mismas familias y por ende existe menor diversidad genética. Existen muchos otros tipos de herencia, sin embargo, por el momento sólo necesitamos el modelo básico para comprender un poco la genética de las demencias.
La genética de la demencia tipo Alzheimer
Hay varios genes asociados con la enfermedad de Alzheimer. El primero que se descubrió es el gen APP y se encarga de la producción de una proteína llamada factor amiloide. En los pacientes con Alzheimer, el factor amiloide se empieza a depositar en forma de placas y ovillos dentro y fuera de las células. Este proceso altera a una proteína llamada TAU, lo cual produce un daño en las partes de las neuronas llamadas axones, que se encargan de comunicar y transmitir señales en el cerebro. Todo esto produce una disminución del tamaño y volumen del tejido cerebral, proceso llamado atrofia. Sin embargo, los tratamientos que intentan contrarrestar este proceso, no han sido exitosos, lo cual sugiere la existencia de procesos patológico subyacentes coexistentes.
Genes involucrados en presentación temprana
Los genes asociados a la enfermedad de Alzheimer de inicio temprano (antes de los 65 años) están relacionados con codificar la proteína A4 amiloide (APP) e incluyen: :
Presenilina-1 (PSEN1)
- Edad de inicio: 35-60 años
- Deterioro cognitivo es rápido y progresivo
- En algunos casos, se acompañan de signos neurológicos específicos de una zona particular (por ejemplo: la cara, el brazo derecho o izquierdo, el habla, visión, etc. dependiendo de dónde se encuentre el daño inicial)
- Puede confundirse con demencia frontotemporal
Presenilina-2 (PSEN2)
- Poco frecuentes
- Se puede presentar de manera temprana o tardía
- Los pacientes pueden presentar crisis convulsivas
Gen precursor de la proteína A4 (APP)
- Pocos frecuentes (6-24%)
- Generalmente tienen una forma de presentación temprana.
- Inicialmente presencia de dolor de cabeza, signos focales neurológicos y crisis convulsivas.
Frecuentemente aparecen microsangrados sugerentes de una alteración de las arterias cerebrales. Estos son frecuentes y no presentan síntomas
Genes involucrados en la presentación tardía
En la presentación tardía, los antecedentes genéticos interactúan con muchos otros factores. Es por eso que son los cuadros más comunes que se presentan. A excepción del gen PSEN1, el cual se ha encontrado mutado en algunos casos de inicio tardío, en este grupo aún no se identifica a un solo gen causal de la enfermedad. Sin embargo, en alrededor un 25% de los casos, los pacientes cuentan con algún familiar que cursó con Alzheimer de presentación temprana. Sumado a estos factores genéticos de riesgo, se encuentran los factores ambientales como: sexo femenino, diabetes, hipertensión arterial, ser fumador y otros.
Existen genes “predisponentes” es decir, si se cuenta con ellos, existe un riesgo mayor de desarrollar la enfermedad, pero no al 100%. Dentro de esta categoría se encuentra el gen APOE, en particular el alelo A4 (es decir, una copia especifica alternativa de un gen), el cual representa el mayor riesgo de presentar la enfermedad hasta 10 veces mayor comparado a la población en general. Este gen se encuentra muy relacionado con el género y origen étnico.
Los estudios actuales han aportado una mayor diversidad de genes que se pueden encontrar involucrados en el desarrollo y presentación de la enfermedad de Alzheimer. Diversos genes también se han encontrado en una gran variedad de enfermedades, sin embargo se debe tener mucho cuidado en la interpretación de dichos resultados, ya que deben ser confirmados tanto en la población con el padecimientos y otros estudios de neuroimagen y de laboratorio.
La interpretación de un estudio genético debe realizarse por profesionales: médicxs genetistas, el cual deberá conjuntar toda información de la historia familiar clínica del paciente así como otros factores presentes en el caso. Hablaremos más adelante de la demencia frontotemporal y las demás demencias en nuestro siguiente artículo.
Para saber más:
¿Qué es la demencia?
¿Qué es el Alzheimer?