Desmembrando los secretos del cerebro humano: Leyendo genes y traduciendo códigos.

¿Por qué distintas regiones cerebrales se especializan en la memoria, otras en el movimiento y otras en sensaciones? ¿Qué tienen de diferente entre ellas? Además de las conexiones entre neuronas ¿has pensado en la expresión de los genes?

• Mismo ADN y diferentes funciones: A excepción de las células sexuales (óvulos y espermatozoides) y algunas células de la sangre, todas y cada una de las células de una persona tienen el mismo ADN. Pero si el ADN contiene el código genético para el manejo de las funciones celulares ¿por qué distintas células con el mismo ADN son diferentes y tienen funciones diferentes? La explicación es: la expresión de los genes.

• Traduciendo el lenguaje biológico: Los genes tienen un lenguaje molecular, es decir un código. Para poder traducir la información contenida en un gen, el código contenido en la doble cadena de ADN se tiene que copiar a una molécula de una sola hebra llamada ARN mensajero, el cual contiene el mismo mensaje (misma secuencia) pero con diferencias en su estructura molecular. A este proceso se le llama transcripción. El mensaje se transporta al exterior del núcleo hasta los ribosomas (en este caso los traductores del código), donde se produce una proteína: a este proceso se le llama traducción. Al final, las proteínas son las que realmente llevan a cabo las órdenes o funciones escritas en el ADN. Observa el siguiente esquema de la expresión genética en una neurona:

• Rayas con rayas, manchas con manchas: No todos los genes se expresan al mismo tiempo, ni en las mismas cantidades en las células. Entonces, es más idóneo imaginar que diferentes células expresan diferentes genes en cantidades variables. Por ejemplo: las células del sistema nervioso central expresan el gen del receptor GABAA el cual participa en importantes funciones de inhibición neuronales y respuesta a fármacos (por ejemplo a benzodiacepinas, usadas comúnmente como sedativos, hipnóticos o ansiolíticos). Por otro lado sólo las células de la piel (queratinocitos) expresan algunos tipos de queratinas específicas; pero tanto como neuronas como queratinocitos expresan el gen de actina (el cual forma parte del “esqueleto” de todas las células). Así pues, la expresión de ciertos genes hace que aunque las células tengan el mismo ADN, unas tengan funciones en músculo (miocitos), otras en piel (queratinocitos), otras de hígado (hepatocitos) y otras en cerebro (neuronas).
  

  

Transcriptómica del cerebro
Leyendo el mensaje con alta tecnología: ¿Cómo podemos leer todo el código genético expresado en células específicas? La respuesta es utilizar nuevas tecnologías en las cuales, en lugar de emplear el tradicional método de medir la expresión de un gen a la vez, se usan potentes métodos para dar un vistazo a todas y cada una de las moléculas de expresión génica (ARN mensajeros). A esta forma de abordar la investigación, en la cual se pueden medir todos los genes y la proporción en que se expresan en diferentes muestras, se le llama transcriptómica. ¿Te imaginas poder leer 1000 libros de de diferentes materias a la misma vez? De la misma manera, imagina si pudiéramos analizar miles de genes en un solo experimento.
Microchips y las nuevas generaciones: La visualización de la expresión de miles de genes en varias muestras es posible con tecnología llamada microarreglos de expresión génica. Estos sofisticados aparatos son microchips tan pequeños como una tecla en la computadora portátil, y contienen miles de moléculas que hacen posible medir la expresión génica del genoma (todos los genes) en un solo experimento. La imagen muestra un análisis de dichos microchips, donde cada puntito representa un gen distinto y el color representa la cantidad en la que se está expresando. También existen nuevas tecnologías llamadas secuenciación de nueva generación (NGS por sus siglas en inglés, next-generation sequencing) las cuales nos permiten identificar y cuantificar los genes que se están expresando ¡Inclusive en una sola célula!

Atlas anatómico del transcriptoma del cerebro

• Rompecabezas de cabezas rotas: ¿Qué pasa con neuronas vecinas de diferentes áreas del cerebro? ¿Las diferentes funciones asociadas a una región se pueden explicar por su expresión de genes? Eso se preguntó un grupo de investigadores en una colaboración internacional dirigida en el Allen Institute for Brain Science en Washington, Estados Unidos de Norteamérica. El exhaustivo trabajo donde el objetivo fue realizar un mapa anatómico del cerebro y relacionarlo con los genes que se expresan en cada una de sus regiones. El resultado fue un extraordinario mapa transcriptómico del cerebro humano.

• Un taco de sesos para la ciencia: Cerebros de donantes adultos fueron congelados, cortados en rebanadas minúsculas (20 micras) y  analizados por su anatomía con técnicas tradicionales vistas al microscopio. Una vez localizando las regiones anatómicas, ellos cortaron con micro-láser específicamente las células de diferentes áreas y se extrajo el ARN mensajero de alrededor 900 diferentes regiones del cerebro. Este grupo de científicos midieron con la tecnología de microarreglos de expresión la expresión de los genes de cada una de las 900 regiones del cerebro. Este análisis, de miles de genes expresados al mismo tiempo se hace por computadora (observa la imagen del microarreglo). No conforme con eso, los científicos comprobaron por tecnología llamada hibridación in situ, que el ARN mensajero realmente se encuentre en las células físicamente. Es decir, introdujeron ARN marcado sintéticamente en las neuronas del tejido cerebral. Este ARN marcado, se únicamente se une (hibrida) a su par idéntico y complementario dentro de la célula. Posteriormente se puede observar su posición exacta con en el microscopio.  El resultado fue increíble. Ahora, se tiene un mapa anatómico del cerebro e información detallada de la expresión de los genes de cada una de esas las regiones en una base de datos gratuita (http://www.brain-map.org/)  en internet, donde se puede visualizar cada una de las regiones anatómicas del cerebro en 2 y 3 dimensiones y los genes que se expresan por regiones. Al final, tenemos un atlas anatómico del transcriptoma del cerebro humano.

•  Entender para curar: La expresión de los genes confirma funciones conocidas en las células y genera nuevas preguntas sobre las funciones de cada uno de los genes así como su interacción entre ellos. Es importante saber cómo funciona el cerebro humano normal para poder después entender las anomalías en enfermedades complejas como el Alzheimer, Parkinson, autismo, esquizofrenia, entre otras enfermedades neuronales y psiquiátricas. Se tiene la fotografía molecular y cada una de las piezas de lo que está pasando dentro de las neuronas por regiones del cerebro. Ahora, los neurocientíficos tienen que trabajar mucho para entender a detalle lo que significan dichas variaciones en la expresión genética de las neuronas y tratar de relacionar éstas con las funciones cerebrales.

• Queda mucho por hacer y conocer: Futuras generaciones de científicos, tal vez tú o alguno de tus amigos, serán los encargados de continuar con estas labores y acomodar el rompecabezas pieza por pieza para entender cómo funciona el órgano que nos hace más humanos: el cerebro.

 
Referencias de interés

• Desmembrando los cerebros del cerebro humano: Abriendo cráneos y mapeando funciones http://neuromexico.org/2015/02/01/desmembrando-los-secretos-del-cerebro-humano-abriendo-craneos-y-mapeando-funciones/

Imágenes:

• Imagen de portada: Kate Nobes, Mark Shipman, Wellcome Trust collection.
• Esquema neurona y rompecabezas fue realizada por el autor de este texto.
• Wellcome Trust Images: https://www.flickr.com/photos/wellcomeimages/sets/